Regressão de Cox em Análise de Sobrevida: Fundamentos Práticos para Clínicos
DOI:
https://doi.org/10.20344/amp.23078Palavras-chave:
Análise de Regressão, Análise de Sobrevivência, Modelos Estatísticos, Modelos de Riscos Proporcionais, Técnicas de InvestigaçãoResumo
A análise de sobrevivência é uma ferramenta fundamental na investigação clínica para avaliar o tempo até à ocorrência de um acontecimento de interesse. Embora o método de Kaplan-Meier seja amplamente utilizado para estimar as probabilidades de sobrevivência e comparar grupos, este não permite avaliar simultaneamente múltiplos fatores de risco. Para contornar essa limitação, recorre-se a modelos de regressão multivariada, sendo o modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox (regressão de Cox) o mais utilizado. Este artigo apresenta-se como um guia prático sobre a aplicação clínica da regressão de Cox, privilegiando a sua utilização na análise de sobrevivência, em detrimento de abordagens matemáticas mais complexas. São discutidos conceitos essenciais, incluindo a razão de risco, os pressupostos do modelo, a seleção de variáveis e a interpretação dos resultados. Adicionalmente, são abordadas questões metodológicas cruciais, como a verificação da suposição de riscos proporcionais, a gestão de dados omissos e a prevenção do overfitting do modelo. Através de uma abordagem passo a passo, este artigo visa melhorar a compreensão e a aplicação da regressão de Cox na investigação clínica. Exemplos práticos ilustram a interpretação dos resultados e a sua relevância para a tomada de decisão clínica.
Downloads
Referências
Gomes AP, Costa B, Marques R, Nunes V, Coelho C. Kaplan-Meier survival analysis: practical insights for clinicians. Acta Med Port. 2024;37:280-5. DOI: https://doi.org/10.20344/amp.21080
Bugnard F, Ducrot C, Calavas D. Advantages and inconveniences of the Cox model compared with the logistic model: application to a study of risk factors of nursing cow infertility. Vet Res. 1994;25: 134-9.
Haushona N, Esterhuizen TM, Thabane L, Machekano R. An empirical comparison of time-to-event models to analyse a composite outcome in the presence of death as a competing risk. Contemp Clin Trials Commun. 2020;19:100639. DOI: https://doi.org/10.1016/j.conctc.2020.100639
Swindell WR. Accelerated failure time models provide a useful statistical framework for aging research. Exp Gerontol. 2009;44:190-200. DOI: https://doi.org/10.1016/j.exger.2008.10.005
Shen Y, Yu S, Zhang Y, Wang S, Chen J, Xu Y, et al. The exploration of surgery and survival prediction in patients with peritoneal metastasis from gastric adenocarcinoma based on the SEER database. J Gastrointest Oncol. 2024;15:597-611. DOI: https://doi.org/10.21037/jgo-23-886
Cox DR. Regression models and life-tables. J R Stat Soc B. 1972;34:187-202. DOI: https://doi.org/10.1111/j.2517-6161.1972.tb00899.x
Kleinbaum DG, Klein M. Survival analysis: a self-learning text. Berlin: Springer Nature; 2012. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-4419-6646-9
Akinyemi JO, Afolabi RF, Awolude OA. Semi-parametric model for timing of first childbirth after HIV diagnosis among women of childbearing age in Ibadan, Nigeria. PLoS One. 2020;15:e0240247. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240247
Chen J, Cheng Z, Yao Y, Wang S. Variation of all-cause mortality with fat-free mass index (FFMI) and fat mass index (FMI) in individuals with asthma: results from the NHANES retrospective cohort study. J Epidemiol Glob Health. 2024;14:1555-68. DOI: https://doi.org/10.1007/s44197-024-00307-4
Park SH, David J. Reassessing Schoenfeld residual tests of proportional hazards in political science event history analyses. Am J Polit Sci. 2015;59:1072-87. DOI: https://doi.org/10.1111/ajps.12176
Grambsch PM, Therneau TM. Proportional hazards tests and diagnostics based on weighted residuals. Biometrika. 1994;81:515-26. DOI: https://doi.org/10.1093/biomet/81.3.515
Beyersmann J, Schumacher M. Time-dependent covariates in the proportional hazards model: background, structure, and interpretation. Lifetime Data Anal. 2007;13:401-18.
Fisher LD, Lin DY. Time-dependent covariates in the Cox proportional-hazards regression model. Annu Rev Public Health. 1999;20:145-57. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev.publhealth.20.1.145
Therneau TM, Grambsch PM. Modeling survival data: extending the Cox model. Berlin: Springer Nature; 2000. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-4757-3294-8
Suissa S. Immortal time bias in observational studies of drug effects. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16:241-7. DOI: https://doi.org/10.1002/pds.1357
Andersen PK, Gill RD. Cox’s regression model for counting processes: a large-sample study. Ann Stat. 1982;10:1100-20. DOI: https://doi.org/10.1214/aos/1176345976
Arslan J, Benke KK. Application of machine learning to ranking predictors of anti-VEGF response. Life. 2022;12:1176060. DOI: https://doi.org/10.3390/life12111926
Jin M. Imputation methods for informative censoring in survival analysis with time-dependent covariates. Contemp Clin Trials. 2024;136:107401. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cct.2023.107401
Ogundimu EO, Altman DG, Collins GS. Adequate sample size for developing prediction models is not simply related to events per variable. J Clin Epidemiol. 2016;76:175-82. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2016.02.031
Peduzzi P, Concato J, Feinstein AR, Holford TR. Importance of events per independent variable in proportional hazards regression analysis: II. Accuracy and precision of regression estimates. J Clin Epidemiol. 1995;48:1503-10. DOI: https://doi.org/10.1016/0895-4356(95)00048-8
Vittinghoff E, McCulloch CE. Relaxing the rule of ten events per variable in logistic and Cox regression. Am J Epidemiol. 2007;165:710-8. DOI: https://doi.org/10.1093/aje/kwk052
Hsieh FY, Lavori PW. Sample-size calculations for the Cox proportional hazards regression model with nonbinary covariates. Control Clin Trials. 2000;21:552-60. DOI: https://doi.org/10.1016/S0197-2456(00)00104-5
Riley RD, Snell KI, Ensor J, Burke DL, Harrell FE Jr, Moons KG, et al. Minimum sample size for developing a multivariable prediction model: part II – binary and time-to-event outcomes. Stat Med. 2019;38:1276-96. DOI: https://doi.org/10.1002/sim.7992
Schoenfeld DA. Sample-size formula for the proportional-hazards regression model. Biometrics. 1983;39:499-503. DOI: https://doi.org/10.2307/2531021
Postuma RB, Iranzo A, Hu M, Högl B, Boeve BF, Manni R, et al. Risk and predictors of dementia and parkinsonism in idiopathic REM sleep behaviour disorder: a multicentre study. Brain. 2019;142:744-59. DOI: https://doi.org/10.1093/brain/awz030
Spreafico M, Hazewinkel AD, van de Sande MA, Gelderblom H, Fiocco M. Machine learning versus Cox models for predicting overall survival in osteosarcoma: analysis of the EURAMOS-1 trial. Cancers. 2024;16:2880. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers16162880
Kantidakis G, Hazewinkel AD, Fiocco M. Neural networks for survival prediction in medicine: a review and critical appraisal. Comput Math Methods Med. 2022;2022:1176060. DOI: https://doi.org/10.1155/2022/1176060
Wiegrebe S, Kopper P, Sonabend R, Bischl B, Bender A. Deep learning for survival analysis: a review. Artif Intell Rev. 2024;57:65. DOI: https://doi.org/10.1007/s10462-023-10681-3
Hazewinkel AD, Gelderblom H, Fiocco M. Prediction models with survival data: a comparison between machine learning and the Cox model. medRxiv. 2022:2022.03.29.22273112. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.03.29.22273112
Moncada-Torres A, van Maaren MC, Hendriks MP, Siesling S, Geleijnse G. Explainable machine learning can outperform Cox regression and provide insights in breast cancer survival. Sci Rep. 2021;11:6968. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-86327-7
Wu Z, Cheng C, Sun X, Wang J, Guo D, Chen S, et al. The synergistic effect of the triglyceride-glucose index and serum uric acid on major adverse cardiovascular events after CABG: a multicentre cohort study. Cardiovasc Diabetol. 2023;22:103. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-023-01838-z
Publicado
Como Citar
Edição
Secção
Licença
Direitos de Autor (c) 2026 Acta Médica Portuguesa
Este trabalho encontra-se publicado com a Creative Commons Atribuição-NãoComercial 4.0.
Todos os artigos publicados na AMP são de acesso aberto e cumprem os requisitos das agências de financiamento ou instituições académicas. Relativamente à utilização por terceiros a AMP rege-se pelos termos da licença Creative Commons ‘Atribuição – Uso Não-Comercial – (CC-BY-NC)’.
É da responsabilidade do autor obter permissão para reproduzir figuras, tabelas, etc., de outras publicações. Após a aceitação de um artigo, os autores serão convidados a preencher uma “Declaração de Responsabilidade Autoral e Partilha de Direitos de Autor “(http://www.actamedicaportuguesa.com/info/AMP-NormasPublicacao.pdf) e a “Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse” (http://www.icmje.org/conflicts-of-interest) do ICMJE. Será enviado um e-mail ao autor correspondente, confirmando a receção do manuscrito.
Após a publicação, os autores ficam autorizados a disponibilizar os seus artigos em repositórios das suas instituições de origem, desde que mencionem sempre onde foram publicados e de acordo com a licença Creative Commons
